Nuevos tratamientos para Fibrosis Quística

23rd ANNUAL NORTH AMERICAN CF CONFERENCE
MINNEAPOLIS, MINNESOTA, OCTOBER 15-17, 2009

POTENCIADOR DEL CFTR: Protocolo con VX-770

En la Conferencia norteamericana se presentaron dos actualizaciones de estudios en fase II con el medicamento nuevo VX-770 potenciador del CFTR- Este medicamento tomado por vía oral mejoró la función pulmonar en pacientes con la mutación G551D una mutación de clase III en la que está alterada la activación y regulación del CFTR en la membrana celular.

Esta mutación se encuentra en el 4 % de los pacientes con FQ-

En la parte 1 de este estudio se uso medicamentos y placebo en 20 pacientes con FQ, la dosis empleadas fueron 25 , 75 y 150mg cada 12 horas durante 14 días. Al día 14 se medían los electrolitos en sudor y estos estaban cerca o debajo del umbral de diagnóstico ( 60 meq/l) tanto en los pacientes que tomaban 75 como 150 mg ( Accurso y colaboradores) Pediatr Pulmonology 2009; suppl 32:296)

La parte 2 incluye los pacientes con placebo de la parte 1 y 15 pacientes que recibieron VX-770, 150 mg o 250 mg dos veces por día durante 28 días. El día 28 los niveles de Cloro en sudor estaban dentro de los normal en ambos grupos que tomaron medicamento , en cambio los del grupo Placebo tenían Cloro en sudor de 102 mmol/l- el cambio del basal con tratamiento fue significativo para el día 3 y al final del estudio. Combinando los resultados de la parte 1 y 2 vemos que hubo respuesta favorable con el tratamiento.

La espirometria y la calidad de vida fueron presentadas en otro trabajo separado de Boyle y col. Abstract 217. Pediat Pulmonology 2009;suppl 32:287)

En la parte 1 del protocolo el aumento en la Capacidad vital forzada desde el valor basal al día 14 fue de 150 ml,180 y 220 ml entre los que tomaron VX-770 y en cambio en los que usaron placebo hubo una disminución de la CVF- A su vez entre los que tomaron 75 contra los que tomaron 150 mg también hubo diferencia siendo mejor la CVF en lo que tomaron la dosis mas alta. En cuanto al Volumen espiratorio forzado también hubo aumento o mejoría en los que tomaron 75 y 150 mg de VX-770.

Cuando se estimo la calidad de vida con el CFQ-R hubo también una mejoría en los puntajes de 8 y 11 puntos mejor.

Los ensayos con este nuevo medicamento no han terminado, se esta haciendo un protocolo fase III de 48 semanas con VX-770 en niños con la mutación G551D y otro de 16 semanas en niños con la mutación Delta F 508.

El Dr. Mark Montgomery comenta que este es uno de los muchos estudios que se están haciendo y demuestra la aparición de estos tratamientos fármaco-genéticos. Esto recalca la importancia de conocer las mutaciones que tienen los pacientes, debido a que algunos tratamientos nuevos están dirigidos específicamente a cada mutación.
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Traducido de : http://cfnn.protected.ca/congress_news135

¿Ser mujer predispone a enfermedades respiratorias mas severas?

Fibrosis quística y estrógenos: Una tormenta perfecta

La destrucción irreversible y dilatación de la vía aérea debida a infecciones adquiridas o mutaciones genéticas así como aquellas de causa desconocida son más severas en mujeres.

Diferencias en la anatomía entre mujeres y varones, diferencias de conducta y hormonales han sido propuestas para explicar el aumento de la incidencia y severidad en las mujeres de enfermedades de la vía aérea tales como la FQ. Sin embargo la causa exacta no se conoce todavía.

En este artículo publicado en el Journal of Clinical Investigation Coakley y colaboradores reportan que el aumento del principal estrógeno 17 Beta Estradiol en humanos reduce la secreción de Cloro activada por Calcio en cultivos de células epiteliales de la vía aérea, resultando en una alteración del balance de agua y de iones (sales).

Ellos midieron una similar disminución de la secreción de Cloro mediada por calcio a nivel de las células nasales epiteliales en mujeres con FQ, durante el ciclo menstrual en la fase en que el nivel de estrógenos es más alto.

Estos datos sugieren que cerca de una semana de las cuatro semanas que dura cada ciclo menstrual las mujeres con FQ tienen una reducción en su habilidad de limpiar eficientemente su vía aérea de secreciones que podría explicar la mayor severidad en el sexo femenino.

Estos autores sugieren que el tratamiento con anti estrógenos en mujeres con FQ podría ayudar y ser una alternativa de tratamiento.Sin embargo debemos considerar los efectos colaterales y sopesarlos con los beneficios potenciales de esta terapia.

¿Ser del sexo femenino impone restricciones genéticas, hormonales, de conducta sobre la función pulmonar, incluyendo una predilección para la destrucción de la via aérea y dilataciónes conocida como bronquiectasias?

En pacientes con FQ, una enfermedad autosómica recesiva que resulta de mutaciones en el CFTR, que a menudo se asocia con bronquiectasias, la adquisición de patógenos y factores del entorno conspiran para afectar el resultado y la sobrevida.

Sin embargo en mujeres sin enfermedad genética especifica, se ha identificado una mayor vulnerabilidad que en el hombre a problemas inflamatorios. Por ejemplo: Infección por Mycobacterium Avium intracellulare, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, sarcoidosis, Síndrome de Sjögren y artritis reumatoide son más frecuentes en mujeres.

Las bronquiectasias idiopáticas se comportan diferente en mujeres que en varones en cuanto a localización, incidencia, patógenos co infectantes y etiología. El factor hormonal ha sido largamente sospechado de contribuir a las hemoptisis catameniales, exacerbaciones al momento de la menstruación, neumotórax periódicos en mujeres etc...

Coakley registró la diferencia de potencial nasal en mujeres no FQ y en mujeres FQ durante las distintas fases del ciclo menstrual. La diferencia de potencial nasal es una medida de la actividad de los canales de Cloro y es un bio marcador del transporte de sodio y cloro en la vía aérea inferior. Valora la reabsorción de Sodio así como la actividad de varios agonistas activadores de los canales de Cloro y sirve para estimar el efecto de nuevos tratamientos como: terapia génica con vectores, inhibidores de los canales de sodio, activadores o estimuladores de los canales alternativos de Cloro y los reparadores de la proteína CFTR. Usando este test es posible cuantificar la actividad del CFTR( sirve para diagnóstico en casos dudosos), así como la actividad de los Canales epiteliales de Sodio, y varias vías de estimulación de la conductancia del Cloro.

Los autores detectaron tanto como una reducción del 50 % de la diferencia de potencial nasal estimulada por UTP durante la fase del ciclo menstrual cuando los niveles de 17 Beta Estradiol están más altos en mujeres tanto FQ como no FQ.

Los autores proponen que una semana de las cuatro que dura el ciclo menstrual en la mujer, el clearence mucociliar esta más comprometido por una disminución de la función de los canales de cloro activados por calcio. ¿Es este compromiso cíclico en el clearence mucociliar el responsable de la disminución de la sobrevida en mujeres FQ?

Las diferencia basadas en el sexo han sido descriptas en diferentes aspectos de la FQ. Algunas de estas diferencias pueden ser el resultado de la exposición hormonal, o heredadas genéticamente, otras pueden ser de índole sociológica o de conducta.

Mirando los estudios de las últimas décadas las mujeres tienen peor pronóstico, pero ellas participan menos en ejercicios aeróbicos, ingieren menos calorías, realizan menos terapia física y exhiben una acelerada declinación del VEF1, con adquisición temprana de P Aeruginosa y muestra una mayor hiperreactividad bronquial.
El clearence mucociliar en particular es un importante mecanismo de defensa en la enf pulmonar por FQ.
La anatomía de la mujer puede imponer una incrementada vulnerabilidad hacia una mayor alteración del clearence mucociliar: Por ejemplo la Mujer tiene pulmones mas chicos que el hombre en relación a la altura, y comparando mujeres y hombres con similares volúmenes pulmonares las mujeres tienen una vía aérea más pequeña. Los volumenes pulmonares mas pequeños pueden resultar en una proporcional reducción de la fuerza, expansión y ventilación. Aunque la mujer tiene más alto flujo aéreo en relacion al volumen pulmonar, las diferencias relatadas en la anatomía pueden predisponer a un incremento del depósito de partículas y a una reducción del clearence mucociliar.

Estudios mas recientes sugieren que la diferencia entre la función pulmonar de las mujeres y de los hombres se está estrechando y el pronóstico esta mejorando para las mujeres, quizas debido a cambios en la conducta como por ejemplo que cada vez son mas las mujeres activas, que hacen ejercicio.

Si las hormonas sexuales tiene un rol en la reducción del clearence mucociliar, quizás bajas dosis de contraceptivos orales o parches anticonceptivos puedan modificar esa desventaja, ademas de lo comentado acerca de modificar la conducta y realizar ejercicios aerobicos diariamente.

traducido de:
* Cystic fibrosis and estrogens: a perfect storm -Pamela L. Zeitlin

* 17β-Estradiol inhibits Ca2 dependent homeostasis of airway surface liquid volume in human cystic fibrosis airway epithelia-Ray D. Coakley

The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 118 Number 12 December 2008

Micobacterias no tuberculosas en niños con Fibrosis quística

Este estudio fue llevado a cabo en el departamento de Pediatría de la Universidad de Toronto en Canadá por Radhakrishnan y colaboradores.
El screening para micobacterias no tuberculosas se recomienda en adultos con FQ. La importancia de este organismo en pacientes pediátricos es poco claro. En este trabajo se estudio la prevalencia de micobacterias no tuberculosas en niños en una muestra única de flema así como dos métodos para descontaminar la muestra antes de hacer el cultivo.
Se recolectaron todas las muestras de flema en pacientes de 6 a 18 años que concurren a la clínica de FQ del Hospital de niños de Toronto y se cultivaron para micobacterias.
Para procesar la muestra se utilizaron dos métodos: en uno se uso N-acetil-cisteína con Hidróxido de sodio y en el otro se uso N -acetil-Cisteína con hidróxido de Sodio y acido oxálico.
Usando la base de datos de todos los pacientes de la clínica se evaluó VEF1, edad, sexo, insuficiencia pancreática, nutrición expresada como índice de masa corporal, colonización bacteriana entre los pacientes con y sin micobacterias.
De 98 pacientes estudiados solo 6 fueron positivos (6,1 %) 2 pacientes tuvieron Mycobacterium Abscessus y 4 tuvieron Mycobacterium Avium complex. Un solo paciente con Mycobacterium Abscessus tenía clínica de enfermedad que requería tratamiento.

No se encontraron diferencias entre los dos grupos de pacientes en cuanto a factores predisponentes así como tampoco entre los dos métodos de procesamiento de la muestra.

Conclusión:

Las micobacterias no tuberculosas están en la edad pediátrica dentro del rango detectado en adultos que si bien es bajo, se recomienda el screening anual.

Traducido y resumido de:
Pediatr. Pulmonolgy, 2009; 44:1100-1106

Evitar irritantes en el hogar para respirar mejor

Vivir con una enfermedad respiratoria crónica como Asma, EPOC, o Fibrosis quística significa una lucha diaria tendiente a mantener las vías aéreas permeables para respirar mejor. Los medicamentos, las técnicas y los dispositivos de limpieza de la vía aérea nos ayudan pero hay otros factores que cuidar dentro de la casa que actúan como irritantes y desencadenan obstrucción de los bronquios o aumento de secreciones, tos, flemas y mocos.

El hogar tiene decenas de irritantes del tracto respiratorio que si los evitamos pueden ayudarnos a estar mejor.

Evitar el uso de Aerosoles en la casa

Los aerosoles del tipo de insecticidas y desodorantes incorporan químicos al aire que puede irritar las vías aéreas y los pulmones. Estos químicos son inhalados hacia el tracto respiratorio y afectan al sistema ciliar el encargado de la limpieza del tracto respiratorio- Hay que tratar de reemplazar los aerosoles por otros productos que no propaguen químicos al aire.
Si tiene que utilizar aerosoles hágalo en un momento que el miembro de la familia con problemas respiratorios no esté presente y luego ventile la habitación.

Quite el polvo y aspire con frecuencia

Las alfombras acumulan el polvo trasportado por el aire. .Al caminar sobre la alfombra, el polvo y las fibras de la alfombra se levantan al aire donde se inhalan al árbol respiratorio. Es preferible no utilizar alfombras, reemplazarlas por pidso lavables.

Si no puede evitar las alfombras se recomienda:
Quite el polvo y aspire tres veces por semana para disminuir la cantidad de partículas en el aire. Es mejor utilizar una aspiradora con filtro de alta eficiencia para partículas, puesto que reduce la cantidad de sustancias que regresan al aire.
Cuando quite el polvo sobre muebles utilice un paño húmedo para retener la suciedad, un paño seco solo cambiará el polvo de lugar.
Si la persona con problemas respiratorios es la que hace la limpieza se recomienda utilizar una máscara antipartículas para reducir la inhalación de partículas.( mascaras N95)

Cuando cocine utilice extractores de aire

Cualquier tipo de grasa o aceite sobrecalentado puede causar humo que contiene moléculas que ocasionan irritación respiratoria. Para evitar estos irritantes siempre utilice extractores de aire cuando cocine.

Limpie regularmente o reemplace la cortina de baño

La ducha crea un medio húmedo que favorece el crecimiento de hongos y bacterias. Tanto hongos como bacterias se acumulan en las paredes de la ducha y en la cortina de baño. Durante el baño las esporas de hongos se desprenden y pueden pasar al aire desde donde se pueden inhalar.

Controle la presencia de hongos y bacterias limpiándo la ducha y la cortina una vez por semana, la limpieza se puede hacer con Cloro y enjuagar luego abundantemente.
Si observa áreas de color negro, reemplace la cortina o quítela y límpiela con cloro, enjuague adecuadamente y déjela secar antes de colocarla nuevamente.
Si las manchas de color negro están en las paredes, lávelas con cloro y ventile adecuadamente.
Las Pseudomonas crecen en los desagües, en el fregadero de la cocina, se puede disminuir agregando cloro y agua caliente en forma regular.

Controle las plantas dentro del hogar

Evite en lo posible plantas en el interior de la vivienda. Pero si tiene plantas dentro de la casa:
Evite el riego excesivo de sus plantas y vigile el crecimiento de hongos sobre la superficie del suelo. Si observa hongos o mohos en la superficie de las macetas mueva la tierra y trasládelas al aire libre.

Lave las cortinas de las ventanas regularmente

Las cortinas, como las alfombras acumulan polvo. Se deben lavar regularmente o reemplazar por persianas o cortinas de material plástico lavables.

Evite la utilización de calefactores

Los combustibles derivados del petróleo producen sustancias irritantes así como monóxido de carbono. Si utiliza este tipo de calentadores o calefactores manténgalos controlados y asegúrese de dejar una ventana abierta para ventilar cualquier emisión de gas o contaminantes.

Evite la producción de humos dentro de la casa así como el consumo de tabaco

En época invernal sobre todo, por el frio, la casa se ventila menos y funciona como una caja cerrada, el humo generado al fumar cigarrillos, o prender incienso o espirales o velas insecticidas, por ejemplo, queda dentro de la vivienda y produce contaminación interior que actúa como irritante de la vía aérea.
No se debe fumar dentro de la vivienda ni producir ningún tipo de humo, aunque en ese momento la persona con problemas respiratorios no esté, porque el humo queda dentro de la casa si esta no es ventilada.

Antecedentes de íleo meconial y Pronóstico:

En este estudio efectuado en Alemania y presentado como abstract en la pasada conferencia Europea de Fibrosis quística se comparó el resultado a largo plazo de los pacientes con FQ que nacieron con íleo meconial (IM) con aquellos sin ese antecedente.

Se estudiaron en total 370 pacientes tratados en un centro de FQ en Munich, con un promedio de 17.1 años (rango de edades de 0 a 48 años) y se los clasifico en relación a la historia o no de Íleo meconial.

Se evaluó además función pulmonar y primera colonización con Pseudomonas Aeruginosa.
De los 370 pacientes se identificaron 60 con el antecedente de íleo meconial (16,2%) con un promedio de edad de 16,2 años + 9 años que no se diferenció de la edad promedio de los pacientes sin IM (17.3+ 10 años).

Si hubo diferencia lógicamente en la edad de diagnóstico que fue mucho más temprana en los pacientes con IM. En cuanto a la función pulmonar el VEF1 no fue diferente ya que en el grupo de IM fue de 89% en promedio y en los pacientes sin IM fue de 88 % a pesar de que la adquisición de Pseudomonas si fue más precoz en los pacientes con IM.

Conclusión:

El Íleo Meconial está asociado con hospitalización, cirugía y temprana adquisición de Pseudomonas Aeruginosa. Sin embargo el resultado a largo plazo de los pacientes con y sin íleo meconial fue el mismo. Este hallazgo podría explicarse por el diagnóstico mucho más temprano en los niños que nacen con íleo meconial, incluyendo el beneficio de una temprana iniciación del tratamiento apropiado para FQ. Este diagnostico más temprano contrarrestaría los riesgos de hospitalización y adquisición de Pseudomonas precoz en los pacientes con FQ e íleo meconial.

Traducido y resumido de:
Pediat. Pulmonol. 2009;44:1201-1206- Kappler y col.

¿Que hay de nuevo en fibrosis quística?

Neutrófilo con sus granulaciones

Acerca de la inflamación y los neutrófilos en Fibrosis quística

Los neutrófilos son el tipo más común de células blancas o glóbulos blancos de la sangre, comprenden entre 50 y el 70 %.
Los neutrófilos están en la sangre circulando hasta que son atraídos por sustancias químicas en el cuerpo para atacar a organismos infecciosos y son las primeras células de defensa que llegan al lugar de una infección, alcanzan el lugar de la infección en menos de una hora de iniciada.

Antes de ingerir a la bacteria invasora los neutrófilos pueden liberar una especia de “red de fibras” llamada trampa extracelular de neutrófilos que sirve para atrapar y matar los microbios.

Cuando los neutrófilos ingieren los microbios además liberan una gran cantidad de sustancias que están contenidas en los gránulos que tienen, estas sustancias que liberan ayudan a matar microbios.

Los neutrófilos también liberan “Superóxido” que juega un rol importante en la destrucción de bacterias.

Los pacientes con Fibrosis quística sufren una progresiva destrucción de la vía aérea causada por la infección, inflamación crónica y en parte por los mismos neutrófilos.

Los neutrófilos cuando van al pulmón a defendernos de las bacterias mueren rápidamente y liberan sustancias o enzimas que son las causantes del daño pulmonar. Los neutrófilos en pacientes con Fibrosis quística pueden liberar grandes cantidades de una sustancia llamada elastasa de neutrófilos que destruye las fibras elásticas del pulmón.

Traducido y resumido de
Thorax, 2009; 64:81-88 Downey y colaboradores. Neutrophils in cystic fibrosis

Gérmenes en la Tos

Aerosol de micro gotitas producidos por la tos que contienen Pseudomonas Aeruginosa y otros gérmenes en pacientes con Fibrosis quística

En Australia un grupo de investigadores estudió las muestras de aire que son expulsadas con la tos en pacientes con Fibrosis quística para ver tamaños de las gotitas, sin son respirables o no, si desde ellas se pueden cultivar gérmenes para entender mejor la forma de contagio entre pacientes.

Pseudomonas Aeruginosa es la bacteria más común como ya sabemos en FQ. Las guías actuales de control de las infecciones buscan prevenir la transmisión sobre todo por contacto directo entre pacientes pero no consideran la posibilidad de la transmisión a través del “aire”.
Se ha pensado la posibilidad de que los pacientes con FQ puedan producir con su tos micro gotitas respirables infecciosas y así trasmitir gérmenes a otros pacientes.

En ese estudio australiano se incluyó a 15 niños y 13 adultos con FQ, 26 de ellos infectados crónicamente con Pseudomonas Aeruginosa. Una muestra de aerosol generado con la tos fue tomada y se estudiaron para ver tamaño de las micro gotitas así como también se cultivaron. La muestra de aerosol fue recolectada durante cinco minutos de tos voluntaria y durante procedimientos de inducción de expectoración. Se hicieron cultivos cuantitativos y técnicas moleculares para identificar gérmenes.

Pseudomonas Aeruginosa fue aislada en las micro gotitas generadas con la tos en 25 pacientes (89%). Las Pseudomonas aisladas fueron indistinguibles por tipificación molecular. En cuatro pacientes el mismo genotipo fue aislado desde el aire ambiental. Aproximadamente el 70 % de las micro gotitas generadas con la tos fueron partículas menores a 3,3 micras de diámetro. Tanto Pseudomonas Aeruginosa como Burkholderia cepacia y Achromobacter xylosoxidans fueron cultivados desde partículas con ese tamaño. Las muestras de aire de la habitación dieron cultivos positivos en aquellos pacientes con alto contenido de gérmenes en los aerosoles generados con la tos. La magnitud de los aerosoles generados con la tos fue mayor en pacientes con mejor función pulmonar y con mayor cantidad de gérmenes en el cultivo.

La conclusión de los investigadores es que los pacientes con FQ producen aerosoles de micro gotitas con su tos altamente infecciosos tanto de Pseudomonas como de otras bacterias dentro de un rango de tamaño de partículas que son respirables, por lo que la trasmisión a través del aire en ambientes cerrados es una vía posible.

Wainwright CE, France MW, O'Rourke P, Anuj S, Kidd TJ, Nissen MD, Sloots TP, Coulter C, Ristovski Z, Hargreaves M, Rose BR, Harbour C, Bell SC, Fennelly KP.
Thorax. 2009 Nov;64(11):926-31. Epub 2009 Jul 1
si quieren leer el articulo original picar aqui

En la misma revista hay un comentario de la Dra Lisa Saiman sobre este tema
Thorax. 2009 Nov;64(11):921-2.