Estudio de Ataluren en mutación sin sentido o stop mutation en Fibrosis Quística

PTC Therapeutics Inc. está actualmente buscando voluntarios para participar en un estudio de investigación clínica para Ataluren - un nuevo medicamento en fase de investigación para las personas con FQ que tienen  mutaciones "Stop"o sin sentido que son mutaciones de clase I . 

Ataluren es el primer fármaco en estudio para ayudar a formar una proteína que funciona en personas con mutaciones sin sentido. 

ACT CF,  asi se llama el estudio que va a utilizar Ataluren  se llevará a cabo durante un período de 48 semanas. 

Para ser elegible: Los pacientes deben tener una mutación sin sentido, deben tener 6 años o más, no pueden estar usando  un aminoglucósido (por ejemplo TOBI), y deben tener un valor de FEV1 entre 40-90%. 

¿Qué es una mutación sin sentido?

Una mutación sin sentido es una alteración en el código genético que detiene  la síntesis de una proteína esencial. En la mutación sin sentido de FQ se detiene la síntesis de CFTR. 

Esto hace que la proteína  que se fabrica sea mas corta de lo normal , y por lo tanto, la proteína no funciona correctamente.

Sin la proteína CFTR, el cuerpo produce moco anormalmente espeso y pegajoso que obstruye múltiples órganos, incluyendo los pulmones, el páncreas y el hígado. 

En particular, la ausencia o niveles muy bajos de CFTR conduce a la pérdida progresiva de la función pulmonar, infecciones pulmonares potencialmente mortales, daño pancreático permanente, y desnutrición.

¿Cómo puedo saber si tengo mutación sin sentido?

Para determinar si en  una persona con  fibrosis quística,  ésta es  causada por una mutación sin sentido, se requieren  pruebas genéticas. Las pruebas genéticas se realizan mediante un simple análisis de sangre que es ordenado por un médico. Si  en la prueba genética nos informan una mutación  que termina en X , esas son mutaciones sin sentido .por ejemplo G542X, R1162X, W1282X etc…

 La "X" representa el cambio de un codón normal a un codón de parada  o stop prematuro.

Ataluren es un nuevo medicamento potencial para los pacientes con fibrosis quística que se dirige a estas mutaciónes "Stop" o sin sentido. Ataluren tiene el potencial de tratar la causa subyacente de la enfermedad, al permitir fabricar  una proteína CFTR completa y  funcional.

Mas información en

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02139306?term=act+cf+3+ataluren&rank=1
http://www.actcf.com/index.php

Mitos acerca de Fibrosis Quística: Mito N° 3 Todos los varones con FQ son estériles y no pueden tener hijos.

Realidad:
 Los hombres con FQ no son estériles, son infértiles pero con técnicas de reproducción asistida pueden ser padres.
Como se hace el diagnóstico de este problema?
Se pide un espermograma en el cual se cuentan la cantidad de espermatozoides en el semen.
En FQ no hay espermatozoides en el semen, a esto se le llama azoospermia.

Las causas de azoospermia pueden ser de tres tipos:

1- por alteraciones de los niveles hormonales, sobre todo de Foliculoestimulante que "estimula" al testículo para fabricar espermatozoides.

2- Causa testicular: el testiculo puede  estar darñado debido a un  traumatismo o infección y  y como consecuencia no fabrica esperamtozoides.

3- Causa obstructiva o post-testicular: En esta que es la que vemos en FQ, el testiculo si fabrica espermatozoides pero el conducto  deferente esta obstruido o ausente y entonces no pueden ser eyaculados. Esta forma es la menos severa .

El 2 % de los hombres con FQ pueden tener hijos de forma natural sin la ayuda de una fecundación in vitro.

 En el 98 % restante de los hombres con FQ, la ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes ( CBAVD ) es una causa relativamente frecuente de infertilidad masculina.

Es importante tener en cuenta que los hombres con agenesia o ausencia del conducto deferente no son, como se creía previamente, estériles . Producen espermatozoides excepto que  los espermatozoides  no pueden llegar a fecundar porque el conducto (conducto deferente) por el cual deben salir está bloqueado o directamente  no se ha  formado. 

La agenesia o ausencia del Conducto deferente  es una enfermedad que forma parte del espectro de fibrosis quística, en pacientes con  mutaciones leves del gen de la FQ. 

Lo interesante en este punto es que los hombres que tienen agenesia del conducto deferente aún pueden engendrar hijos  a través de técnicas de reproducción asistida. 

Las clínicas de fertilidad se especializan en técnicas de reproducción asistida entre las cuales esta una técnica llamada   MESA (micro-aspiración  de espermatozoides del epidídimo). Esta técnica  puede ayudar a una persona con agenesia del  conducto deferente que desea tener hijos .

El proceso de micro aspiración de espermatozoides se ​​lleva a cabo en conjunción con otros dos procedimientos en los que los espermatozoides se inyectan directamente en un ovulo. El primero se llama ICSI (inyección intra-citoplasmática de espermatozoides). Luego  una vez que  se ha producido la fecundación, el embrión se inserta en el útero.

Consulte con su médico especialista los lugares donde estos procedimientos pueden llevarse a cabo y  conseguir de esta manera ser padres!!!

http://www.cfmedicine.com/cfdocs/cftext/fertility.htm

Mutaciones en diferentes razas o grupos étnicos

                                 Lancet. 2009;373(9678):1891-1904.

Se conoce actualmente que  ciertas mutaciones en CFTR son más comúnmente asociados con  razas y grupos étnicos específicos. Los estudios han ido tan lejos como para asociar las mutaciones no sólo con los grupos étnicos , sino que tambien con la región geográfica.

No todas las etnias tienen las mismas mutaciones. 

Estados Unidos  

F508 del   el 86.8 %,

G542X 4,6%, 

G551D 4,4%.

R117H 2,7%,

N1303K 2,5 %

Europa

Las mutaciones más comunes en Europa son  F508 del,  G542X, N1303K. A su vez dentro de Europa la mutación F508 del tiene una frecuencia más alta al norte del continente y más baja en el Sur.

Israel

Las dos mutaciones más comunes son F508 del y W1282X

La mutación F508 del es la mutación más común en todo el mundo . 

México 

Las mutaciones más comunes son F508 del, G542X, I507del, S549N

Estudios realizados en diferentes regiones de México mostraron una frecuencia variable de la mutación F508  del (50% en la región Norte, 34.4% en el Occidente y 40.7% en la región Centro). La frecuencia para F508 del  observada en la región Norte es similar a la reportada en España (52.7%),

Fuente:

Lancet. 2009;373(9678):1891-1904.

Rev. invest. clín. v.58 n.2 México mar./abr. 2006 

Mitos acerca de la fibrosis quística

Se estima que hay aproximadamente 70,000 personas en todo el mundo que padecen fibrosis quística y uno de los mitos acerca de este problema es que es una enfermedad que afecta sólo a personas caucásicas o de ascendencia europea, pero esto no es así.

Por ejemplo se estima que en México cada año nacen entre 300 y 400 niños con fibrosis quística de los cuales un pequeño porcentaje es diagnosticado en forma oportuna.

Nuevos tratamientos en Fibrosis Quística: Transformando el tratamiento

Los moduladores de CFTR son pequeñas moléculas que se dirigen a defectos específicos causados ​​por mutaciones en el gen CFTR. Se clasifican en tres grupos principales: potenciadores, Correctores y agentes de  lectura  (a veces conocido como correctores de producción).

Potenciadores:

Incrementan la función  de canal del CFTR que ya está en la membrana celular. Como ejemplo tenemos el Ivacaftor o Kalydeco.

Correctores:

Mejoran el procesamiento y entrega de la proteína  CFTR a la membrana celular, ellos incrementan la cantidad de CFTR a nivel de la membrana celular dando por resultando un transporte mejorado de iones. Como ejemplo tenemos el Vertex 809 y  VX 661

Correctores de la producción

Son agentes que favorecen la correcta lectura pasando sobre el codón mutado . Esto asegura se produce una proteína completa de CFTR  y se transporta  al Aparato de Golgi para su posterior procesamiento. Como ejemplo tenemos el Ataluren.

Existe un interés creciente en el uso de terapias combinadas. La combinación de un corrector y potenciador puede servir para aumentar la función de CFTR y está actualmente bajo investigación en ensayos  clínicos.

Se conoce que hay aproximadamente 70,000 personas a nivel mundial que tienen Fibrosis quística, de las cuales sólo 2000  personas en todo el mundo tienen la mutación G551D y se benefician del uso del Kalydeco como monoterapia.

Ademas ahora Kalydeco fue aprobado para las mutaciones llamadas de compuerta que suman más de 5000 pacientes.

Como dijimos se están probando terapias combinadas del potenciador junto con un corrector, esto dará lugar  a que más de 30,000 pacientes a nivel mundial se beneficien del tratamiento con este combo.( homocigotas Delta F508)

Se está investigando una segunda generación de correctores que sumados a Kalydeco  y  a combinaciones triples con otro  corrector soluciona el problema para 20.000 pacientes adicionales.

Estos regímenes de tratamiento cubrirán 90 % o más de los 70,000 pacientes existentes.

Traducido y adaptado de NACFC 2013 

Humo de tabaco : un factor que puede afectar la función pulmonar en Fibrosis Quística

Ahora que podemos secuenciar todo el genoma humano, ha surgido un nuevo reto y es saber qué papel juegan la genética sobre una determinada enfermedad y que otros factores pueden estar involucrados para modificarla .

Es muy frecuente que los papas de un niño con FQ pregunten cuan leve o severa es la enfermedad de su hijito, sobre todo en función del estudio de las mutaciones que tiene. Es  importante conocer que el factor genético puede ser modificado entre otros por el ambiente o entorno en que se mueve el individuo.

La fibrosis quística es una enfermedad crónica, en que  la edad de la supervivencia varía en gran medida. La principal causa de morbilidad y la mortalidad en individuos con  FQ es el compromiso pulmonar.

Variaciones en la enfermedad pulmonar de la FQ son  debidas por un lado a la genética y por el otro a factores ambientales,  que operan de forma independiente de las  mutaciones.

En  Estados Unidos se llevó a cabo un estudio de hermanos gemelos, diseñado para ver   las posibles interacciones gen-ambiente con el compromiso pulmonar.

Un factor ambiental clave para cualquier estudio de genes y medio ambiente se centra en la exposición al humo de segunda mano.

 La exposición al humo de segunda mano (humo de tabaco)  tanto en el hogar y como intra-útero   afectan adversamente la  función  pulmonar en los hijos  aunque ellos sean sanos y mucho mayor es el efecto en  niños con fibrosis quística.

Cuatro estudios han demostrado una disminución en la función  pulmonar en pacientes con FQ que se asocian con la exposición al humo de segunda mano.

Otros factores que puedan estar involucrados son por ejemplo el nivel socio económico, el estado nutricional, las infecciones virales, ser varón o mujer etc…

En este estudio que comentamos se analizaron  812 participantes. La exposición al humo de segunda mano en el hogar se asoció con una función pulmonar  significativamente más baja  y sus efectos se vieron también  tiempo  después,  en comparación con los no expuestos.

Cuando se evaluó si la exposición al humo del tabaco era diferente según el tipo de mutación, este análisis dio un resultado sorprendente ya que se vieron más afectados los pacientes con mutaciones menos severas, es decir las mutaciones diferentes del Delta F508.

De todas maneras todos los pacientes independientemente de la mutación que tuvieran la exposición al humo de tabaco afecta su función pulmonar .Por ello una importante recomendación es que las personas que conviven con un niño con fibrosis quística no deben fumar adentro de la casa ni en lugares cerrados donde el niño este presente, así como para los jóvenes y adultos que tienen FQ eviten fumar o permanecer en ambiente donde se esté fumando.

Traducido y adaptado de :

JAMA. 2008;299(4):417-424

Viagra un potenciador y corrector del CFTR

El éxito de Kalydeco (ivacaftor) en la corrección del defecto del  CFTR en la fibrosis quística ha llamado  la atención sobre otros agentes que pueden potenciar o corregir la función del CFTR. Entre los candidatos están los inhibidores de la fosfodiesterasa como el sildenafil (Viagra), vardenafil (Levitra) y taladafil (Cialis).


Un primer estudio reportó que el sildenafil incrementó el tráfico de CFTR en la membrana apical de las células epiteliales nasales obtenidos de pacientes con fibrosis quística (Dormer et al Torax 2005;. 60:55-9. Dos estudios en animales  han encontrado posteriormente que los inhibidores de la fosfodiestera tanto cuando fueron  administradros   por inyección o por  nebulización fueron capaces de estimular el transporte de cloruro, como se muestra por los cambios en la diferencia de potencial nasal (NPD) (Lubamba et al Am J Respir Crit Care Med 2008).

Un reciente estudio alemán también ha encontrado que el sildenafil actúa como un potenciador  y corrector de la actividad del canal CFTR, sin embargo,  parece que se requerirían  altas dosis y esto puede no ser adecuado en el tratamiento de FQ (Leier et al Cell Physiol Biochem 2012.; 29:775-790).

Una nueva revisión de los inhibidores de la Fosfodiesterasa sugiere que vardenafil inhalado puede ser más apropiado debido a su potencia y mayor duración de acción.

La  inhalación de este compuesto tuvo un inicio de acción más rápido, fue bien tolerado y no se asoció con cambios clínicamente significativos en la frecuencia cardíaca o la presión arterial en la fase I de pruebas.

Las mutaciones que causan Fibrosis Quística

Nuevos medicamentos en desarrollo podrían permitir que los pacientes reparen las mutaciones genéticas responsables de la fibrosis quística.

Entender los diferentes tipos de mutación puede ayudar a identificar nuevos fármacos.

Más de 1.500 mutaciones causan la enfermedad.

No todos los casos de fibrosis quística son iguales. La mutación que tiene una persona determina lo que funciona mal a nivel celular, y qué terapias pueden trabajar para corregirlo.
El gen de la FQ es el que almacena la información para fabricar una proteína llamada Proteína reguladora de la conductancia de transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). La proteína es un canal de cloruro. El cloro es una partícula que fluye fuera de la célula a través del canal y el agua sigue detrás de él. El agua mantiene el moco líquido para que pueda salir de los pulmones.

En las personas sanas, CFTR se encuentra en la superficie de las células que recubren los pulmones y otros órganos.
Las personas con FQ tienen poco o nada de CFTR a nivel de la superficie de las células, dependiendo de la clase de su mutación.

¿Cuáles son las diferentes clases de mutación?

Los investigadores clasificar estas mutaciones en seis tipos.

En tres clases de mutaciones, la proteína llamada CFTR no se fabrica, o lo hace en muy escasa cantidad por ejemplo en las mutaciones Clases I, II y V.

Las mutaciones de clase I son mutaciones sin sentido o llamadas de stop codón. Ellas interrumpen el mensaje que está guardado en el gen y por lo tanto la proteína no se puede fabricar. Son por ejemplo: W1282X, G542X, R553X, S1255X, R1162X y W1316X.

Las mutaciones Clase I representan el 10% de los pacientes en todo el mundo. El ATALUREN es una molécula pequeña diseñada para producir CFTR funcional haciendo que pueda “ leerse” la información y por ende fabriquen la proteína completa.

En la clase de mutaciones II, CFTR se dobla o pliega en forma incorrecta. La proteína mal formada no se puede mover desde el interior de la célula a la superficie, donde se necesita. La mutación de FQ más habitual, Delta F508, es una clase de mutación II.

Para esta mutación se está probando el Kalydeco sumado al Vertex 809, asi como el VX 661 sólo o combinado con el Kalydeco.

En las mutaciones de Clase III el CFTR es fabricado y llega a su lugar en la superficie celular pero su "motor" es disfuncional. La proteína CFTR está en la membrana pero no funciona, no responde a las señales químicas que le indican que funcione. Esto ocurre en la mutacion G551D o funcionan pero escasamente como en la G551S.
En este tipo de mutaciones por ejemplo la G551D es que se está usando el VX 770 o Kalydeco.

En la clase de mutaciones IV, no se mueve suficiente cantidad de cloruro a través de la apertura del canal pero tienen algo de actividad. Muchas de ellas tienen suficiencia pancreática. Ejemplos: R334W, R347P, R117H.

En las mutaciones de Clase V la proteína CFTR es fabricada pero en menor cantidad. Ejemplo: 3849+10kb C- T

Las mutaciones de Clase VI provocan que la proteína se degrade o destruya muy rápidamente, creando una escasez de CFTR. Ejemplos: Q1412X, 4326 del TC

¿Por qué es importante conocer las mutaciones?

Identificación de las clases de mutación da a los investigadores una mejor comprensión de cómo ciertos medicamentos, actualmente en ensayos clínicos, pueden ayudar a determinados pacientes con FQ.


traducido de www.cff.org

Fibrosis quística: Diagnóstico dudoso

Debido a que nos enviaron una pregunta acerca de un bebé diagnosticado por screening o tamiz neonatal a quien se le encontró la mutación Delta F508 /5T y a que dudas como esta se presentan ocasionalmente en la clínica traducimos una pregunta sobre este tema y la respuesta de los especialistas de la CF Worldwide Associations:

Pregunta: Soy la madre de un niño de 6 años que ha sido diagnosticado con fibrosis quística y que tiene las mutaciones deltaF508/5T-13TG. El resultado de la prueba del sudor de cloruro fue 30-34 mEq / l. La determinación del genotipo se ha realizado en junio de 2007, después de un episodio prolongado de tos siguiendo a una neumonía. Hasta hace un año y medio atrás, mi hijo no tenía ningún síntoma sugestivo de CF, pero desde entonces tuvo tres episodios de neumonía.
Entre los episodios, se encuentra asintomático a pesar de no recibir tratamiento de mantenimiento. La función Pancreática y de otros órganos parece normal. Tuvo dos cirugías de hernia inguinal (izquierda y derecha) y el conducto deferente está ausente en el lado izquierdo (en el lado derecho no se prestó atención a la presencia o no porque la cirugía se efectuó antes del diagnostico de FQ).
Me gustaría saber si mi hijo va a tener complicaciones relacionadas con FQ o no?


R: Como todos saben, no es posible dar consejos en casos individuales. La gente a veces piensa que esto es debido a problemas legales o éticos, y si bien es parte del problema, no es la parte más importante. Sino que Cada paciente es diferente! Si bien podemos saber mucho acerca de la FQ de los estudios del gen CFTR y otros genes que pueden modificar el impacto de la FQ en la persona afectada, esto sólo nos dice como será "la conducta típica".

Hay unas personas que tienen la mutación común DeltaF508 homocigota y a pesar de esto son saludables en la vida adulta, sin signos de fibrosis quística en la infancia.

Hay algunos otros que, a pesar del buen trato y cuidado tienen mala evolución. Los médicos tratan al paciente, no al gen, y utilizan los conocimientos genéticos como guía.
Nuestro conocimiento de los genes proporciona pistas, pero cada clínica tiene unos pocos pacientes que han desafiado a la lógica genética, de una manera u otra.

¿Qué podemos aprender de este tipo de casos?

Todos tenemos dos copias del gen que codifica para la CFTR, si sólo uno está afectado por una mutación, la persona es un portador sano.
En el caso de su hijito uno de los dos genes FQ tiene la mutación más común DeltaF508, que (si está presente en los dos genes CFTR) se asocia a menudo con enfermedad importante, con síntomas de pulmón y de páncreas. Sin embargo, su hijito solo la tiene en uno de los pares de genes.

El otro gen tiene una secuencia normal de codificación, pero tiene una secuencia de control o polimorfismo llamado "5T", que da un bajo nivel de expresión del gen CFTR. Entre el 5% y el 10% de la población en general tiene "5T", pero los síntomas de FQ sólo ocurren si se encuentra acompañados en la otra copia del gen con una mutación que causa la FQ, como DeltaF508. Muchos niños con esta combinación DeltaF508/5T desarrollan una FQ leve, con algunos problemas que suelen afectar a los pulmones, pero no la digestión.

Hay un punto importante. Todos los niños con FQ caminan en una fina línea entre la salud y la enfermedad, y el niño y sus padres deben hacer todo lo posible para promover la salud general, así como los cuidados preventivos para evitar complicaciones o enfermedades relacionadas con FQ ahora y en el futuro.

El control en un centro especializado es fundamental a fin de estar siempre un paso adelante y evitar daño pulmonar permanente.

Profesor Bob Williamson, FRS
Universidad de Melbourne
traducido de http://www.cfww.org/pub/english/cfwnl/13/279/DELTAF5085T-13TG_MUTATIONS

Fibrosis quística: Nuevo medicamento Kalydeco Despejando algunas dudas

Las Mutaciones del CFTR se agrupan en clases de acuerdo a su efecto sobre la traducción de la proteína que actúa como canal del cloro. Por ejemplo, en las de clase III como la G551D entre otras, el CFTR se produce y esta colocado en la membrana celular aunque no es funcionante o sólo deja pasar una cantidad pequeña de cloro por la membrana. Actúa como una puerta cerrada, impidiendo el flujo apropiado de sal y líquidos dentro y fuera de la célula.

El Kalydeco o Ivacaftor funciona como un potenciador que facilita que el canal transporte más cloro (forzando la apertura de esa puerta).

Las terapias, en el futuro, es probable que se individualicen en función de la mutación del gen CFTR que tiene cada paciente.

Kalydeco es un potenciador para la mutación G551D en particular.

Preguntas sobre Kalydeco

¿Los pacientes que usen este nuevo medicamento tienen que hacer lo mismo sus terapias respiratorias? ¿Tienen que tomar enzimas? Podría ser este fármaco útil en otras mutaciones?

Los pacientes incluídos en el estudio de Kalydeco tuvieron que seguir haciendo sus terapias respiratorias.

Teóricamente, con este medicamento se agrega líquido a la vía aérea, van a empezar a tener más moco en movimiento y por lo tanto se necesitan estas terapias de drenaje bronquial. Los tratamientos se deberán individualizar.

Un paciente con G551D que está tomando Kalydeco ¿Aún tiene que tomar suplementos de enzimas o una dieta alta en calorías y en grasas?

La respuesta corta es sí. Como vimos en la pregunta anterior, las recomendaciones son seguir todas las terapias y tratamientos que se utilizan antes de comenzar Kalydeco.

Además debe quedar claro que la insuficiencia pancreática no puede ser revertida. Si nos fijamos en cómo se ve el páncreas en el TAC, esta sustituido por grasa y eso es los que ocasiona la insuficiencia pancreática.


¿Kalydeco es una cura para la FQ?

Las personas con la mutación G551D se beneficiarán directamente de la droga, pero es demasiado pronto para decir si Kalydeco será una cura efectiva para ellos.

Kalydeco ha demostrado que puede mejorar notablemente la función pulmonar, la disminución de los niveles de cloruro en el sudor y ayudar a los pacientes a aumentar de peso.

Esto marca un gran avance en el tratamiento de la FQ, ya que es el primer fármaco para tratar la causa subyacente de la enfermedad.

¿Qué otras mutaciones se beneficiarán de las nuevas terapias?

Las nuevas terapias, en plural que tenemos en estudio son , por supuesto, Ataluren, en pacientes con mutaciones sin sentido clase 1. Correctores y potenciadores, para los pacientes con mutaciones de la clase 2, en primer lugar para los pacientes F508del. Kalydeco definitivamente para los pacientes con la mutación G551D, que es el 4% de la población en los EE.UU. y también más o menos en toda Europa,
Hay otros nueve mutaciones que también pudieran beneficiarse de Kalydeco Ciertamente, in vitro, estas mutaciones responden tan bien a Kalydeco como G551D, pero aún se debe comprobar si funciona en los pacientes.
Algunas de estas mutaciones serían:

. G178R
• S549N
• S549R
• G551S
• G970R
• G1244E
• S1251N
• S1255P
• G1349D

Kalydeco se está evaluando en un estudio de fase 2 en combinación con VX-809 en las personas con la mutación delta F508 de la FQ.

En las personas con esta mutación, la proteína CFTR defectuosa no llega a la superficie celular. Los estudios de laboratorio sugieren que una combinación de los dos fármacos pueden funcionar mejor que uno solo.

Los resultados de la primera parte de este ensayo de Fase 2 demostraron que los pacientes que tomaron Kalydeco y VX-809 juntas tuvieron un cambio positivo en los niveles de cloruro en el sudor y no se informaron efectos adversos. La segunda parte del estudio está en marcha.
Vertex también planea iniciar un ensayo clínico a mediados de 2012, el estudio de Kalydeco con otro tratamiento en desarrollo, el VX-661, en las personas con la mutación delta F508.

Traducido y adaptado de
www.cff.org
www.VertexGPS.com.
Pláticas en NACF conference 2011

Fibrosis quística: Diagnostico genético Pre-implantacional

El Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) es una técnica que se lleva a cabo durante una fecundación in Vitro y permite detectar alteraciones cromosómicas o genéticas de un embrión antes de su implantación en el útero de la paciente. Su objetivo es asegurar una descendencia sana y acabar con la transmisión de una determinada enfermedad.

Esta técnica estudia el ADN de embriones humanos para seleccionar a los adecuados y, así, evitar el nacimiento de niños con algunos tipos de cáncer, hemofilia, síndrome de Down o fibrosis quística.

Además, suele evitar en muchos casos abortos espontáneos y mejora la eficiencia de los programas de Fecundación In Vitro. La selección de embriones adecuados puede ayudar a mujeres de edad avanzada o con problemas de esterilidad a llevar su embarazo a término.

Esta Técnica consta de dos etapas: la biopsia embrionaria y el estudio genético.

Paso 1 Biopsia embrionaria
Los embriones obtenidos por Fecundación in vitro se cultivan hasta el tercer día de vida, que es cuando tienen entre 6 y 8 células. Todas ellas, en principio, son genéticamente iguales. Para la biopsia embrionaria se extrae una célula.
Para ello, se utiliza un micromanipulador que permite realizar la biopsia sin que los embriones sufran ningún daño. La célula extraída es procesada adecuadamente para aplicarle un estudio cromosómico o genético (según el problema que se pretenda detectar).

Paso 2 Estudio Genético
En el caso de la Fibrosis quística se hace un análisis del ADN y se analiza la presencia de alguna mutación que puede ser la causante de esta enfermedad.

La Asociación para el Estudio de la Biología de la Reproducción (ASEBIR) ha subrayado la importancia que tiene el Diagnóstico Genético Preimplantacional a la hora de obtener embriones seguros y ha denunciado que España "sigue sin contar con una especialidad conjunta de Genética y Embriología".

Concretamente, en España, señalan desde ASEBIR, la tasa global de embarazo tras el Diagnóstico Genético Preimplantacional se situó, entre 2005 y 2009, en el 37,6 por ciento, por lo que se obtuvieron cerca de 2.600 embarazos. De todos ellos, 638 fueron gemelares, y 39, múltiples. Por contra, el número de abortos fue de 458 (el 17%).

No obstante, desde ASEBIR denuncian la inexistencia de una especialidad conjunta de Genética y Embriología, "que contribuya tanto a optimizar la atención de los pacientes españoles que se ven afectados por este tipo de problemas como a mejorar la actual situación de los profesionales del sector".

En este sentido, explican que la mayoría de los profesionales de la Embriología no tienen la consideración de profesionales sanitarios, "resultando el perfil más frecuente el de licenciado en ciencias biomédicas sin especialidad reconocida y sin reconocimiento como personal sanitario".

Por este motivo, ASEBIR aboga por el reconocimiento de la Embriología Clínica con el objetivo de asegurar y mejorar el alto nivel de calidad y seguridad que los pacientes reciben en el tratamiento de la esterilidad.

http://www.europapress.es/salud/asistencia

Fibrosis quistica: Nuevos tratamientos

Ataluren , un medicamento para las mutaciones sin sentido, o de stop codon
PTC Therapeutics, Inc. (PTC) anunció la publicación de los datos de un estudio de Fase 2 de ataluren, un nuevo fármaco en investigación, en adultos con fibrosis quistica y mutaciones sin sentido o de stop,en el European Respiratory Journal.
La publicación mostró que el tratamiento con ataluren resultó en una mejoría estadísticamente significativa en la función pulmonar y en la tos.
. "Los resultados son importantes porque sugieren que Ataluren promueve la producción de una proteína de conductancia de transmembrana de fibrosis quística funcional (CFTR) y trata la causa subyacente del trastorno. Los tratamientos actualmente disponibles para FQ solo tratan los síntomas de la fibrosis quística y las nuevas terapias como ataluren se necesitan con urgencia. " afirmó el profesor Michael Wilschanski, Director de Gastroenterología, Hospital Universitario de Hadassah

Los pacientes con FQ carecen de niveles adecuados de la proteína CFTR, un canal de cloro necesario para la función normal de los pulmones, páncreas, hígado y otros órganos.Una mutación sin sentido es una alteración en el código genético que prematuramente detiene la síntesis de una proteína esencial.

El trastorno resultante determina que la proteína no se puede expresar en su totalidad y ya no es funcional, como la proteína CFTR en la fibrosis quística.
Las mutaciones sin sentido son clasificadas como Clase I, mutaciones que dan lugar a poco o nada de la síntesis de proteína CFTR. Se estima que las mutaciones sin sentido son la causa de la fibrosis quística en el 10% de los pacientes.

Ataluren, una terapia de recuperación de proteínas, está diseñado para superar la mutación sin sentido y permitir la producción de la proteína CFTR funcional.
"Los resultados de este estudio apoyan la realización de estudios a largo plazo para evaluar el beneficio clínico de ataluren en pacientes con fibrosis quística y mutación sin sentido", dijo Robert Spiegel, MD, director médico de PTC Therapeutics.

El estudio tenia inscritos 19 pacientes, con edades entre 19 años y mayores, que recibieron ataluren tres veces al día (mañana, mediodía y noche) durante 12 semanas (84 días).

Durante el tratamiento las visitas clínicas se llevaron a cabo cada 28 días, con una visita adicional de seguimiento en el día 112. El estudio se realizó en el Hospital de la Universidad Hebrea de Hadassah en Jerusalén, Israel y patrocinado por PTC Therapeutics.

El objetivo primario del estudio fue ver la actividad del canal de cloro según la evaluación de la diferencia de potencial nasal transepitelial (NPD)

Los objetivos secundarios de la función pulmonar incluyen evaluaciones del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y capacidad vital forzada (FVC).

El día 84, la media del cambio global desde el inicio para todos los pacientes fue de 4,5% y 3,5% para el porcentaje en relación VEF1 y la CVF, respectivamente.

Como objetivo secundario adicional, el estudio evaluó la frecuencia de la tos relacionada con la FQ, que es la queja más común entre los pacientes y, a menudo interfiere con las actividades de la vida diaria. Ataluren se asoció con una reducción media global en la frecuencia de la tos de vigilia de 23% para todos los pacientes (p = 0,006, prueba de t pareada).

Los resultados de seguridad del estudio mostraron que Ataluren fue generalmente bien tolerado. La Mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados y el cumplimiento de fármaco del estudio fue superior al 96% para todos los pacientes.

traducido de
Eur Respir J 2011 38:59-69; published ahead of print 2011, doi:10.1183/09031936.00120910

Mutaciones sin sentido o codón de stop prematuro y un nuevo medicamento en fibrosis quística

Una mutación sin sentido es una mutación puntual en una secuencia del ADN que da lugar a un codón de stop prematuro, o un codón sin sentido en el ARN mensajero y como consecuencia se fabrica una proteína (CFTR) truncada, incompleta, y no funcional.

Las mutaciones de terminación prematura o sin sentido en fibrosis quística son por ejemplo W1282X, G542X, R553X, S1255X, R1162X y W1316X.

El nuevo fármaco PTC124 o ATALUREN suprime las mutaciones sin sentido y reduce las alteraciones epiteliales electrofisiológicas causadas por el CFTR mutado en pacientes con FQ.

Las mutaciones sin sentido en FQ representan el 10% de los pacientes en todo el mundo. PTC124 o ATALUREN es una molécula pequeña diseñada para producir CFTR funcional haciendo que los ribosomas “ lean” a través de los codones de stop prematuro y por ende fabriquen la proteína completa.

"Este estudio demuestra el potencial para la medicina personalizada, que combina la selección de los pacientes con un tipo específico de mutación genética y un tratamiento farmacológico que ha sido específicamente diseñado para superar esa mutación", comentó el doctor Eitan Kerem, en el Hospital Hadassah de la Universidad en el Monte Scopus, Jerusalén,. "

Un grupo en Francia presentó sus resultados preliminares en el 2008 en el congreso Europeo. Los datos ya están disponibles para el estudio de fase II pediátrico de 30 niños y adolescentes con FQ que recibieron Ataluren durante 28 días(14 días on/14 días de descanso) (Sermet-Gaudelus et al Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182:. 1262 a 1272). Todos los sujetos tenían por lo menos una mutación sin sentido., La conductancia del cloro se determinó por diferencia de potencial nasal (NPD).

Una respuesta de cloruros nasales (-5 mV o mejor) se encontró en el 50% de los pacientes, las mejoras se observaron en 7 de 9 mutaciones sin sentido.

Un estudio de 12 semanas también ha informado de los resultados en 19 pacientes con más de una mutación sin sentido en el CFTR. (Wilschanski et al Eur Respir J 2011;. Epublished 13 de enero 2011)
El resultado fue evaluado con el cambio en la diferencia de potencial nasal transepitelial.Hubo cambio en el 67% de los pacientes.

Hubo una tendencia a la mejoría de la función pulmonar con la administración continuada. Los eventos adversos fueron generalmente leves.

El Dr. Mark Montgomery comentó para cysticfibrosisnews lo siguiente:

Agentes como el PTC124 se encuentran entre las primeras terapias basadas en la farmacogenómica para FQ.
La adaptación de los agentes farmacéuticos basado en la mutación del CFTR que tiene el paciente es a la vez intrigante y emocionante.

Hubo una mejoría en la diferencia de potencial nasal en el 50-67% de individuos con al menos una mutación sin sentido. Todavía queda mucho trabajo para determinar si la diferencia en el potencial nasal es clínicamente significativa con respecto a la mejoría de la función pulmonar o no. Pese a ello , el concepto de la utilización de las terapias específicas para el tipo de mutación de CFTR es una vía muy interesante.

traducido de www.csyticfibrosisnews.com

Diabetes relacionada a Fibrosis quística:genes modificadores

Diabetes es la patología más comúnmente asociada a FQ y su presencia aumenta la morbilidad y mortalidad.

La diabetes relacionada a FQ es parte de un espectro de anormalidades con progresivo empeoramiento en la tolerancia a la glucosa. Las anormalidades de la tolerancia a la glucosa aumentan con la edad y pueden incluir:

1-Tolerancia alterada a la glucosa
2- Diabetes sin hiperglucemia en ayunas y
3- Diabetes con hiperglucemia en ayunas.

La población general no FQ con diabetes tanto tipo 1 como tipo 2 mueren de enfermedad ateroesclerótica cardiovascular, en cambio los pacientes con fibrosis quística con o sin diabetes mueren de enfermedad pulmonar.

Se ha visto que el estado nutricional y la función pulmonar comienzan a afectarse varios años antes del diagnostico de diabetes, o sea en el periodo pre-diabético.

La nutrición está íntimamente ligada a la función pulmonar y la insulina es una importante hormona anabólica involucrada en la conservación del peso y el índice de masa corporal.

¿Por qué no todos los pacientes con Fibrosis quística desarrollan diabetes?

Aproximadamente el 50 % de los islotes pancreáticos es destruido por atrofia y fibrosis en esencialmente todos los pacientes FQ con insuficiencia pancreática, pero solo la mitad de ellos desarrollan diabetes.

Blackman y col. Publicaron dos estudios ligando la diabetes relacionada a FQ con historia familiar de Diabetes tipo 2 y con un gen conocido de estar involucrado en la etiología de la diabetes tipo 2.
Estos hallazgos apoyan la hipótesis que une la disminución del número de islotes por fibrosis y defecto genético con la función de las células Beta del páncreas (las que fabrican la insulina).

La destrucción física de los islotes pancreáticos conduce a insuficiencia de insulina en la mayoría de los pacientes con FQ.
Sin embargo la tolerancia a la glucosa es relativamente normal en la mayoría de ellos debido a que sus células Beta compensan la cantidad de células disminuidas.

En aquellos pacientes que desarrollan diabetes,este padecimiento pareciera estar relacionado a que sus células Beta son disfuncionales debido a un gen modificador relacionado a Diabetes tipo 2.

Fuente: Diabetologia 2009;52 (9) 1858-65 Blackman y col

¿Cuáles son los factores que hacen que la evolución en un paciente sea mejor que en otros?

La fibrosis quística es una de las enfermedades que ha tenido avances más sorprendentes en las últimas décadas, mejorando el pronóstico de los pacientes y llevando su expectativa de vida cercana a la de la población general.

¿Qué factores hacen que un paciente tenga mejor calidad y mayor sobrevida?

Los factores son numerosos y entre ellos se cuentan:

Genético: la o las mutaciones que el paciente tiene.

Los genes modificadores que se heredan junto con la mutación que produce la enfermedad y pueden modificar el curso de la enfermedad.

El sexo como comentamos en el post sobre sexo femenino y pronóstico.

Ser atendido en una clínica especializada por un equipo de salud entrenado y con gran cantidad de pacientes que les da la experiencia suficiente.

Disponer de medicamentos e insumos: enzimas, antibióticos, nebulizadores, dispositivos PEP etc...

Adherencia al tratamiento: o sea que el paciente y la familia tenga un compromiso activo, voluntario y de colaboraciónpara lograr el efecto busc ado con los tratamientos y que lo lleven a realizar todas las acciones indicadas con calidad y frecuencia.

Factores ambientales: contaminación tanto exterior como dentro de las viviendas: el humo del tabaco es mas dañino para personas con FQ, por eso debe ser evitado en ambientes o en aquellas habitaciones o lugares cerrados donde se encuentra o vive una persona con esta patología.

Nutrición: mantener una buena nutrición.

Infección crónica por Pseudomonas aeruginosa: hay que tratar de retrasar la colonización crónica el mayor tiempo posible.

Evitar contactos entre pacientes con FQ ya que pueden contagiarse gérmenes multi-resistentes en particular B cepacia.

Agunos de estos puntos que intervienen en la evolucion no los podemos modificar por ahora, pero hay otros

puntos para trabajar y lograr estar mejor, ser honestos con nosotros mismos en cuanto que cosas hacemos bien, cuales dejamos de hacer, cuales podemos mejorar…..

El estar en contacto cercano con el equipo de salud que nos atiende y sentirnos parte de ese equipo, los pacientes, las familias, los diferentes integrantes del equipo multidisciplinario, del trabajo y compromiso de todos depende el “éxito” de nuestra misión.

No se olviden: LA UNION HACE LA FUERZA Y PARA EJEMPLIFICAR ESTO LES DEJO ESTE PEQUEÑO CUENTO:

En un banquete de boda, una de las hermanas del novio, aprovechando la reunión de parientes, amigos y amigas les entrega a cada uno de ellos / as una corta y resistente ramita.

- Rompan la ramita - les dijo.

Con cierto esfuerzo, todos rompieron la ramita por la mitad.

- Eso es lo que ocurre cuando un alma está sola y no tiene a nadie. Se rompe fácilmente - comentó.

Después, la cuentista les dio a cada uno de los parientes y amigos varias ramitas más y les dijo:

- Reúnan todas las ramitas en haces de dos y tres. Y ahora, quiebren los haces por la mitad -

Nadie pudo quebrar las ramitas cuando formaron haces de dos o tres.
- Somos fuertes cuando estamos con otra alma. Cuando estamos unidos a los demás, no nos pueden romper - aseveró.

Terapia con células madre y Fibrosis Quística

Células madre adultas son encontradas en diferentes lugares del cuerpo incluyendo cerebro, hígado, medula ósea, vasos sanguíneos etc…
Los científicos creen que están “dormidas” en los tejidos hasta que ocurre la lesión o daño, entonces ellas se diferencian en las células que necesitan reemplazar.

¿El pulmón tiene células madres propias?

Si, parece que tiene células madre que se encargarían de reparar cuando ocurre alguna lesión o enfermedad, pero todavía no se ha podido identificar cuales serian las células “multipotenciales” que podrían cumplir esa función.

Existen en el epitelio que cubre la vía respiratoria unas células que se llaman basales y parece que esas podrían ser las células madres locales del pulmón.
Pero el otro problema parecería ser que esas células madres locales no alcanzan a reparar el daño si este es muy importante-

¿Que otras células madre pueden utilizarse para reparar el daño pulmonar en enfermedades como fibrosis pulmonar y Fibrosis quística?

La medula ósea que está en los huesos tiene células madre hematopoyéticas y mesenquimales que se sabe pueden adoptar la forma y función de células de otros tejidos.
Krause y col en el 2001 demostraron injertos en varios órganos y tejidos a través de la infusión de una única célula madre.

Un ratón hembra fue irradiado letalmente para destruir su medula ósea. Luego se le hizo una infusión de una única célula madre hematopoyética de un ratón macho.
Esta única célula transfundida fue capaz de repoblar la medula ósea con todas sus líneas celulares y también se injerto en varios órganos. Hasta el 20 % del tejido pulmonar de la rata hembra contenía Cromosoma Y (masculino). Cell 2001; 105:369-77

Modelos en humanos fueron también probados por diferencias de sexo entre donante y receptor: Mujeres receptoras de M.O. de varones mostraron injertos pulmonares de células masculinas endoteliales y epiteliales y a la inversa , donante femenino y receptor masculino produce células femeninas en el pulmón del receptor. Suratt et al-Am J Respir. Care 2003 ;168:318-22
Estudios cuantitativos revelaron que el mayor nivel de injerto ocurre en sitios donde hay mayor lesión, las células madres son “reclutadas” por el pulmón dañado para ayudar en su reparación.
Aunque este injerto pulmonar no ha sido confirmado en todos los estudios, parece que si ocurre pero en muy pequeño porcentaje.

La reparación pulmonar parece ser un fenómeno tanto local como por células madre circulantes.

Terapia génica
Las células madres pueden ser genéticamente modificadas, luego trasplantadas e injertarse en pulmón para curar enfermedades como la Fibrosis Quística.

En un estudio se usaron células madres y se mezclaron en cultivo con células de epitelio respiratorio de pacientes FQ. Las células madres fueron capaces de diferenciarse en células epiteliales y parcialmente corregir el defecto del CFTR.

Células madre embrionarias
Estas son cultivadas de blastocitos en desarrollo (embriones) y son pluri o totipotenciales
Tienen la habilidad de desarrollar todas las células del cuerpo, incluidas las cel. epiteliales de la Vía aérea.
Problemas: riesgos de transformación maligna y dilemas éticos.

Posibilidades terapéuticas

Las células madres tienen muchas aplicaciones a nivel pulmonar.
Enfermedades Agudas: SDRA
Enfermedades Crónicas: Enfisema, fibrosis pulmonar, fibrosis quística.

Controversias y dudas
¿Qué células se deben injertar?
¿El injerto realmente ocurre?
¿Se pueden desarrollar tumores con estas células madres injertadas?
¿No serán estas células rechazadas?
¿Pueden las células injertadas producir más daño que reparación?

Estas y otras mas son las dudas sobre el uso de las células madres para reparar el daño pulmonar o curar enfermedades como la Fibrosis Quística

Sabemos que la reparación celular no es una realidad por ahora pero quizás en los próximos años tengamos importantes avances con estas líneas de investigación.
Bibliografia:
Stem cells for lung disease-, Loebinger M ,Janes S.- Chest 2007,132:279-285

Mutación y severidad de la enfermedad pulmonar parte III

31 de mayo DIA MUNDIAL SIN TABACO





La severidad de los síntomas respiratorios no puede ser relacionada única y directamente con el tipo de mutación. En un estudio efectuado se evaluó la severidad de los síntomas pulmonares en 55 personas con FQ. 52 de ellos tenían al menos un gen Delta F508, no se pudo demostrar una relación entre la severidad de los síntomas y la mutación Delta F508. Los investigadores concluyeron que muchos otros factores están relacionados tales como:

• Tratamientos antibióticos agresivos cuando sea necesario.

• Nutrición

• Exposición a infecciones: por ejemplo es conocido que la infección por Virus Sincitial respiratorio puede tener efectos a largo plazo y/o favorecer colonización por Pseudomonas.

• Exposición al Humo del Tabaco: ya sea como fumador activo tanto como Fumador pasivo. En un trabajo efectuado en 44 personas con FQ que eran Delta F508 homocigotas aquellas que habían estado expuestas a HUMO DEL TABACO en su hogar tenían PEOR FUNCION PULMONAR. Esto pone en evidencia que factores del entorno son claves en la severidad de los síntomas pulmonares.

En este trabajo sobre el humo del tabaco en el hogar se encontró que las personas con FQ expuestas al humo tenían entre 6 y 10 % más baja su función pulmonar, incluso en personas FQ no Delta F508 homocigotas en otro trabajo se observó una caída de hasta el 12 %.

• Nivel socio económico menos favorecido también se asocia a mayor severidad de enfermedad pulmonar.

• Mayor cantidad de visitas a clínica especializada en FQ, así como mayor cantidad de cultivos, mayor cantidad de tratamientos antibióticos no solo para Pseudomonas, se asocian a mejor función pulmonar y mayor sobrevida.

• Cumplimiento del tratamiento recomendado se asocia a mejor función pulmonar.

• Prevención de infecciones: con las medidas conocidas de lavado de manos, evitar proximidad con pacientes infectados con Pseudomonas u otros gérmenes, vacunación, a adecuada limpieza del equipo de nebulización y terapia.

Como vemos muchos factores que dependen de cada persona en particular tienen un gran impacto sobre la severidad de los síntomas respiratorios sin importar cuál sea la mutación que está presente.
Por lo tanto propongámonos controlar estos aspectos que si dependen de nosotros más que echarle la culpa a factores como los genéticos que por ahora no podemos controlar.

Fibrosis Quística y los genes Parte II

Como vimos en el post anterior una mutación puede ser tan simple como un cambio en el orden de las bases ((tiamina/adenina y Citosina/ Guanina). Debido a que en un gen hay muchos pares de bases existen muchas mutaciones posibles. Esto es verdad para Fibrosis quística.
La mutación más común entre las personas de ascendencia europea es la mutación Delta F508. En esta mutación se pierden tres pares de bases en el ADN cuya falta lleva a la pérdida de un aminoácido (Fenilalanina) en la posición 508 de la proteína CFTR. Esta CFTR alterada por la falta de Fanilalanina no funciona bien como canal de cloro en la membrana de las células.
Pero esta mutación no es la única, sobre todo en nuestra población de Latinoamérica existen muchas mutaciones diferentes que hacen que esa proteína CFTR funcione en mayor o menor medida pero menos de lo normal.

Según el tipo de mutación del gen es la severidad de los síntomas en la FQ. La severidad de los síntomas es muy variable y depende de varios factores ademas del tipo de mutación:

•Cada persona con FQ hereda dos genes mutados (uno del papa y otro de la mama) Cada gen puede tener la misma mutación o diferente mutación. Es decir yo puedo ser Delta F508 por mi mama y Delta F508 por mi papa. Entonces se dice que soy homocigota para esta mutación. O puedo tener un gen Delta F 508 por mi papa y otro gen mutado diferente por mi mama o cualquier otra combinación de genes mutados. Se sabe que diferente combinación de genes mutados produce diferente manifestación de la enfermedad.

•Algunas mutaciones dominan sobre otras, esto pasa con las mutaciones que afectan el funcionamiento del páncreas, hay mutaciones que producen buen funcionamiento del páncreas, o suficientes pancreáticos y otras en cambio dan insuficiencia pancreática. Si una persona tiene una mutación suficiente y otra insuficiente, la mutación que produce buen funcionamiento (suficiente) es la que predomina.

•Algunos órganos del cuerpo son más sensibles que otros al mal funcionamiento del CFTR. Por ejemplo los vasos deferentes (que es un tubo que lleva el esperma de los testículos a la uretra) es muy sensible al mal funcionamiento del CFTR, es decir que necesita para que los vasos deferentes se desarrollen un buen nivel de función del CFTR, por eso este tubo está ausente en la mayoría de los hombres con FQ. Esta condición se llama Ausencia congénita bilateral de conducto deferente y puede ocurrir como único síntoma de FQ en hombres por lo demás normales. Mas del 95 % de los hombres con FQ son estériles debido a la falta del conducto deferente, o sea si producen espermatozoides pero estos no llegan a la uretra.

•A su vez para complicar más todo esto existen genes que se llaman modificadores (que son genes diferentes a los genes de FQ y que se heredan junto a los genes FQ), que pueden hacer que aunque tengamos una mutación severa esta no se manifieste como tal o sea pueden “suavizarla” o cambiarla.

En la próxima publicación trataremos de explicar el porque de la severidad de la enfermedad pulmonar y que factores son los que determinan que la enfermedad se manifieste con mayor o menor severidad.

Bibliografía:
•Growing older with CF – A handbook for adults
•Castellani C, Cuppens H, Macek M Jr, et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J Cyst Fibros. 2008;7(3):179-196.
•McKone EF, Goss CH, Aitken ML. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis. Chest. 2006;130(5):1441-1447.
•Collaco JM, Cutting GR. Update on gne modifiers in CF ;Current Opinion in Pulmonary Medicine 2008,14:559–566

Fibrosis quística y los genes: Parte I

La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad hereditaria, esto significa que es debida a un cambio en la estructura de un gen y que este cambio es transmitido de padres a hijos.
¿Que es un gen?
Un gen esta hecho de Acido deoxi ribonucleico o ADN.

El ADN es una gran molécula hecha de dos cadenas complementarias de nucleótidos. Estas dos cadenas forman una escalera, en la cual las pares de bases (tiamina/adenina y Citosina Guanina) forman los escalones y las moléculas del azúcar deoxiribosa y fosfatos forman los lados. Ver en la figura.






Los genes están en los cromosomas, que a su vez están en el núcleo de las células.

Los seres humanos tenemos 46 cromosomas o sea 23 pares. En cada par, un cromosoma es aportado por la madre y el otro por el padre.
El gen de la Fibrosis quística se encuentra en el cromosoma numero 7. Cada persona tiene dos copias del gen, una en cada cromosoma. Debido a que la FQ es una enfermedad recesiva, para tener FQ una persona debe heredar dos genes que tengan alguna mutación, un gen de la madre y otro del padre.

Si solo tiene un gen mutado es portadora pero no está enferma.

Los genes contienen la información necesaria para fabricar diferentes proteínas. Específicamente el orden de los pares de bases dentro del gen determina la secuencia de aminoácidos que son los “ladrillos” con los que se hacen las proteínas. La forma y la función de la proteína son indicadas por el orden de los aminoácidos al fabricarla.
Las proteínas juegan un papel esencial en el cuerpo humano. Enzimas, anticuerpos, hormonas, receptores en las membranas celulares, proteínas transportadoras y otras más son proteínas importantísimas.
Algunas veces una alteración o mutación ocurre en una o más pares de bases en un gen. Puede ocurrir que una parte o segmento del gen sea movida o transferido a una diferente posicionen el momento de la reproducción celular.
A veces una mutación en un gen produce una alteración muy importante en la forma o función de una proteína.
En Fibrosis Quística pequeños cambios en el gen que controla la fabricación del Regulador de transmembrana de FQ causa importantes cambios en la función de esta proteína.
La CFTR es una proteína cuya función es actuar como canal en la membrana de células epiteliales tales como de las glándulas del sudor, vías aéreas, páncreas, tracto reproductivo. La proteína CFTR es la que controla el movimiento del ion Cloro desde dentro y hacia afuera de la célula.
Si bien el gen de la FQ es uno solo, hay muchas mutaciones o alteraciones de ese gen, alrededor de 1500 mutaciones, estas diferentes mutaciones son las que hacen que la forma de presentación de la FQ sea muy variable. Pero sobre este tema y la relación entre la genética y la severidad de la enfermedad hablamos en el siguiente post. (Parte II)